Hoje, a imunoterapia é considerada o “quinto pilar” do tratamento do câncer – depois da cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia-alvo. Central a essa mudança, está o desenvolvimento da terapia com células T, conhecidas pela sigla CAR-T. Há quase uma década, as primeiras terapias com células CAR-T mudaram completamente o prognóstico de pacientes com certos tipos de leucemia e linfoma que não respondiam mais a nenhum tratamento. Até então, esses casos eram considerados sem saída.

Números ilustram bem essa virada. Segundo o pesquisador do Instituto Nacional do Câncer (Inca) e da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Martín Hernán Bonamino, antes do CAR-T, pacientes com linfoma difuso de grandes células B refratário, por exemplo, tinham uma taxa de resposta global de apenas 26%, com 7% de remissão completa e sobrevida mediana de seis meses, segundo o maior levantamento internacional já feito sobre o tema.

Depois da chegada da terapia CAR-T, ele conta que esse cenário se inverteu. Estudo publicado este ano no periódico Blood Advances comprova resultados animadores. Bonamino explica que, em uma comparação direta entre pacientes tratados com CAR-T e um grupo histórico equivalente, a sobrevida global em três anos saltou de 10% para 59%. E a sobrevida livre de progressão, de 6% para 48%.

A lógica por trás dessa mudança é radical. Na terapia CAR-T, as próprias células de defesa do paciente são coletadas, reprogramadas geneticamente para enxergar o câncer como um alvo a ser destruído, e devolvidas ao corpo. “Esse mecanismo funciona como um medicamento personalizado e vivo. Além disso, a terapia é capaz de se multiplicar e continuar agindo no corpo do paciente ao longo do tempo”, ele ressalta.

Apesar dos avanços significativos, essa revolução ainda esbarra em uma barreira conhecida no País. Segundo ele, o alto custo de produção, que inclui vetores virais com valores ainda exorbitantes e uma proteína de reconhecimento, derivada de um anticorpo de camundongo. No Brasil, a terapia total com CAR-T no sistema privado de saúde tem um custo que pode variar entre R$ 2 milhões e R$ 2,7 milhões. O valor muda conforme o produto utilizado e, principalmente, sofre influência dos altos custos hospitalares.

CAR-T humanizadas

Para driblar os obstáculos orçamentários, os pesquisadores de sua equipe em parceria com a Universidade de Brasília (UnB) têm se dedicado ao desenvolvimento de tecnologia CAR-T que possa ser incorporada no SUS. E ele conta que o grupo avançou bastante. “Como um dos últimos resultados desse nosso esforço, publicamos um estudo no periódico Frontiers in Immunology sobre o desenho, a caracterização e a validação pré-clínica de duas novas moléculas de CAR anti-CD19 humanizados e expressas em linfócitos T por um sistema não-viral.  O CD19 é uma proteína presente na superfície dos linfócitos B e de outras células da linhagem B. Como essas células participam da resposta imune e da produção de anticorpos, o CD19 tornou-se um importante alvo para terapias CAR-T contra alguns tipos de câncer hematológico. Nos ensaios que realizamos de indução de morte das células B, ficou comprovada a eliminação tumoral”, afirma.

Mesmo reconhecendo o alvo da proteína do tumor com um pouco menos de força do que a versão original derivada de camundongo, as duas versões humanizadas do CAR-T continuaram capazes de se ligar especificamente às células tumorais e de ativar normalmente a maquinaria de defesa das células T. Ele explica que o grupo de pesquisadores selecionou a parte do CAR que reconhece o tumor, originalmente derivada de um anticorpo de camundongo, e fizeram uma modificação molecular para torná-la mais semelhante a uma proteína humana. Por isso, as classificaram como versões humanizadas.

Isso é feito para tentar reduzir a possibilidade de o sistema imunológico do paciente reconhecer aquela parte do CAR como estranha e eliminá-lo. Se as células CAR-T forem eliminadas do corpo, o efeito antitumoral pode ser abreviado. Ele conta que, inclusive, observaram a formação de “células de memória”, essenciais para que o efeito da terapia dure mais tempo no organismo. Em testes de laboratório, as duas versões humanizadas da terapia mataram células cancerosas com a mesma eficiência que o tratamento com o CAR-T original. Isso aconteceu mesmo quando a proteína CD19 estava presente em quantidade reduzida na superfície do tumor. Esta é uma característica que costuma dificultar o reconhecimento pelas células CAR-T.

Apoiada com recursos da FAPERJ, do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), da Fundação de Amparo à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF), e do Inova Fiocruz, o teste decisivo do estudo veio nos experimentos que fizeram com camundongos. A versão que foi batizada de H1 controlou o câncer de forma duradoura e manteve os animais vivos por tempo comparável ao da terapia com o CAR-T original. “Juntos, nossos resultados mostram que é possível ‘humanizar’ o CAR-T. Torná-lo menos parecido com uma proteína estranha ao corpo humano e sem perder sua capacidade de destruir o câncer. Só é importante que ajustes corretos sejam feitos com cuidado”, diz.

O câncer continua como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. E as neoplasias hematológicas, como a leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), representam desafios terapêuticos significativos, particularmente em pacientes adultos. Essa nova configuração da molécula do CAR pode tornar a terapia CAR-T mais eficaz.

Fonte: FAPERJ (Por: Claudia Jurberg/Ascom Faperj)