Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) desenvolveram uma nanopartícula capaz de agir sobre diferentes fatores que impedem a cicatrização de feridas crônicas, como é o caso das úlceras associadas ao diabetes e das escaras comuns em pessoas acamadas. Essas lesões, que podem persistir por meses ou até anos, afetam de 1% a 2% da população e representam um importante problema de saúde pública, pois aumentam o risco de infecções e de amputações, além de comprometerem significativamente a qualidade de vida dos pacientes.

Em testes in vitro, a tecnologia reduziu a inflamação e protegeu o tecido contra danos causados pelo estresse oxidativo – uma condição patológica em que o excesso de moléculas reativas (como os radicais livres de oxigênio) danifica as células e impede a regeneração. Além disso, a formulação favoreceu a migração de fibroblastos cutâneos, células que desempenham papel fundamental na cicatrização da pele. Os resultados foram publicados em maio na revista Colloids and Surfaces B: Biointerfaces.

O tratamento atualmente disponível é baseado principalmente em curativos, antibióticos e anti-inflamatórios, que ajudam a controlar a infecção e o quadro inflamatório, mas nem sempre conseguem eliminar os fatores que mantêm a ferida aberta.

“Essas feridas são difíceis de tratar porque diversos mecanismos envolvidos na cicatrização deixam de funcionar adequadamente. Há inflamação persistente, excesso de enzimas que degradam o tecido, estresse oxidativo e dificuldade de formação de uma nova pele. Por isso, pensamos em uma estratégia que pudesse atuar sobre vários desses processos ao mesmo tempo”, explica a farmacêutica Maria Vitória Lopes Badra Bentley, professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP) e orientadora da pesquisa, que contou com financiamento da FAPESP.

Duas estratégias terapêuticas

Um dos principais alvos da pesquisa foi a enzima MMP-9, que, em níveis normais, participa do remodelamento dos tecidos. Nas feridas crônicas, no entanto, sua produção torna-se excessiva, levando à degradação de proteínas como colágeno, elastina e fatores de crescimento, fundamentais para a reconstrução da pele. Para reduzir esse efeito, os pesquisadores utilizaram uma pequena molécula de RNA (siRNA) capaz de silenciar especificamente o gene responsável pela síntese da enzima.

O grupo também usou o resveratrol, um composto muito empregado na formulação de cosméticos, escolhido por reunir propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias e por favorecer a migração e a proliferação de fibroblastos, responsáveis pela produção de colágeno e de outros componentes da matriz extracelular, fundamentais para o fechamento da ferida. “O resveratrol já vinha sendo investigado para aplicações em feridas. Nossa proposta foi associá-lo ao silenciamento da MMP-9 em uma única plataforma para atacar simultaneamente diferentes mecanismos responsáveis pela cronicidade dessas lesões”, explica Milena Finazzi Morais, bolsista de mestrado da FAPESP na FCFRP-USP e primeira autora do artigo.

Para que ambos os compostos chegassem ao local da lesão de forma eficiente, a equipe desenvolveu uma nanopartícula lipídica incorporada a um hidrogel. Segundo as pesquisadoras, a nanopartícula, além de proteger as moléculas, aumenta sua penetração nas camadas da pele e promove uma liberação gradual dos princípios ativos, prolongando sua ação no local da aplicação. A professora Bentley explica que isso é necessário porque o resveratrol é pouco solúvel em água e se degrada facilmente, enquanto a siRNA é uma molécula instável e rapidamente destruída por enzimas do organismo.

“O sistema foi incorporado a um hidrogel, aumentando sua viscosidade e permanência sobre a ferida. Nos experimentos realizados em culturas celulares e em pele suína [modelo amplamente utilizado em pesquisas dermatológicas por apresentar características semelhantes às da pele humana], a formulação apresentou maior retenção dos compostos no tecido e melhor capacidade de entrega das moléculas ao local da lesão”, explica Bentley.

Os resultados mostraram que a estratégia reduziu significativamente a produção da MMP-9, diminuiu os níveis de espécies reativas de oxigênio e de citocinas inflamatórias, além de restaurar a capacidade de migração dos fibroblastos. No modelo experimental de cicatrização in vitro, a combinação completa promoveu praticamente o fechamento da lesão simulada após 72 horas.

Segundo Bentley, um dos principais diferenciais do trabalho é justamente reunir diferentes mecanismos de ação em uma única plataforma terapêutica. “Toda doença crônica não tem um único fator responsável. Existem vários mecanismos alterados ao mesmo tempo. Por isso, faz mais sentido desenvolver um produto multifuncional do que tentar resolver o problema atuando apenas sobre um alvo”, afirma.

Embora os resultados sejam promissores, a pesquisadora ressalta que a tecnologia ainda está em fase de estudos. Os próximos passos incluem testes em modelos tridimensionais de pele e, posteriormente, em animais, para confirmar a eficácia e a segurança da formulação antes que ela possa avançar para ensaios clínicos.

Plasma rico em plaquetas

A linha de pesquisa em torno das feridas crônicas também deu origem a outro projeto desenvolvido pelo grupo. Em seu mestrado com bolsa da FAPESP também na FCFRP-USP, a pesquisadora Lorena Amorin Tiritan estuda a associação dessas nanopartículas a um gel produzido com plasma rico em plaquetas obtido a partir de concentrados plaquetários que seriam descartados por hemocentros. A proposta é aproveitar fatores naturais de crescimento presentes nesse material para potencializar o processo de regeneração dos tecidos.

“Além do potencial terapêutico, nossa proposta também busca dar um destino nobre a um material que normalmente seria descartado. A expectativa é que os fatores de crescimento presentes nesse plasma complementem a ação das nanopartículas e favoreçam a cicatrização”, diz Tiritan.

O artigo Multifunctional hybrid lipid-polymeric nanoparticle enabling resveratrol and siRNA co-delivery for enhanced cutaneous wound repair pode ser lido em: sciencedirect.com/science/article/pii/S0927776526004042.

Fonte: FAPESP (Por: Fernanda Bassette/ Agência FAPESP)